北京中科医院亲身经历 https://m.39.net/pf/a_5131641.html目前，全球已有许多不同靶点、不同作用机制的在研乙肝新药正在进行临床试验，它们都还未上市，应当通过III期临床安全性和有效性评价后方可进入市场。从医药技术情报看，多数在研新药的机制是和核苷类药物不同的，但它们都是围绕HBV生命周期进入或形态形成等方向，在早期筛选合适靶标。乙肝HBV复杂周期，衣壳结构高度稳定，初始步骤尚有许多未探明乙肝病毒有一种内吞过程，核衣壳才会被释放到细胞质，rcDNA基因组被运输到细胞核，并在细胞核中转化成为我们所知的乙肝病毒复制模板cccDNA。前面小番健康也介绍过，HBV是一种包膜病毒，病毒的生命周期还有多方向，没有被科学家所掌握。短期内在研药物，主要是围绕乙肝病毒进入、结合以及形态合成等方向开发化合物。病毒的包膜蛋白是一种完整的膜蛋白，而病毒的核衣壳则是有不同基因型之间的保守核心蛋白形成的（核心蛋白也称乙肝核心抗原）。衣壳组成起先是形成核心蛋白二聚体，而体外衣壳组装则可以独立于细胞因子进行。在乙肝病毒生命周期当中，衣壳形成主要开始于与poly复合物前基因组的结合。从目前科研进展来看，核心蛋白二聚体被发现可以组装成两种不同的粒子。衣壳的结构，目前被认为是高度稳定并且十分灵活的。在研乙肝新药当中，已有许多种衣壳抑制剂或衣壳组装调节剂化合物，它们主要是影响HBV核衣壳的形成，这种方法也被当今科学界广泛应用，期望其能够控制HBV感染。衣壳抑制剂这项靶点，从以往科研角度来看，这些化合物主要是在诱导衣壳不恰当组装，进而来影响乙肝病毒复制。许多人对HBV生命周期存在误解，比如，认为HBV周期初始步骤只有一种，其实还有许多乙肝病毒生命周期的初始步骤只是尚未被科学家掌握，在将来这些新发现的步骤都可能产生候选研究药物。动物试验是新药临床前研究非常重要的一步骤，以往HBV感染较为经典的体外系统是原发性人肝细胞（PHH），随后发展到了原代肝细胞（PTH）。乙肝病毒生命周期很复杂，是一个多步骤过程。人类直到年，才有科学家发现，乙肝病毒和肝细胞结合的决定性因素。乙肝病毒感染是必须将基因组导入细胞核的，所以，这个过程会涉及到核衣壳进入细胞，还有就是随后基因组向细胞核运输。上期小番健康介绍过一个词汇：易位基序，英文简写为TLM。TLM的存在，目前被发现在所有的肝病毒科中都是保守的，TLM属于膜透性多肽家族。TLM可以与HBcAg的融合，表明在其表面装饰TLM肽的核衣壳完全组装之后，可以跨细胞膜移位，并把包装好的核酸运送到细胞核。当核衣壳被输送到细胞质之后，15分钟内就可以观察到核周围积累，但基于扩散的过程则需要超过1小时。上面说道，HBV感染需要把HBV基因组运输到细胞核，并在其中转化成为cccDNA，现在有比较前沿的感染系统，都还无法解决进入过程是否与核心蛋白有关、最终释放进入细胞质中核衣壳数量较少等问题。如果完成了以上过程，在乙肝病毒进入过程的最末，这一阶段就是以rcDNA形式存在。乙肝病毒为了要建立一种稳定存在于被感染细胞内，rcDNA会被转化为一个核外共价闭合环状DNA，即cccDNA。许多人问，cccDNA到底指什么？其实，它可以视作乙肝病毒复制的中央细胞内中间体，也属于HBV成功建立感染的试验标记物。pgRNA转录：当cccDNA作为模板合成pgRNA后，还会包含三个额外的亚基因组RNA编码表面蛋白。反转录：乙肝病毒使用pgRNA进行逆转录。在这个过程中，核衣壳既可以延续HBV生命周期，又可以与包膜蛋白相互作用，还可以把rcDNA重新传到细胞核，并在细胞核内建立起cccDNA池。
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