纳米药物递释系统在抗真菌感染治疗中的应用及机制
来源
药学学报作者
陈水生，周可倩，李晓东，吕权真，俞媛海军军医大学药学系海军军医大学麻醉系摘要
真菌感染对人类健康的威胁呈螺旋式上升，尤其临床中侵袭性真菌感染影响重症或免疫功能改变的患者，感染发病率和死亡率很高。药物治疗中，脱靶毒性以及耐药真菌问题日益严峻。随着生物材料和纳米技术广泛应用于生物医药，针对抗真菌药物展开了很多研究，如成功上市的两性霉素B脂质体制剂极大降低了药物肾脏毒性。纳米载体结构与其微观的物理化学特性，可降低药物的毒副作用，提高稳定性，改善药物的体内生物利用度，由特异性结构修饰实现组织的选择性作用于靶组织和靶细胞。本文针对抗真菌药物的临床应用和局限性，围绕这些药物进行研究的纳米药物系统包括脂质体、类脂囊泡、脂质纳米粒、微乳、聚合物纳米粒、树枝状聚合物、无机纳米载体等进行了综述。纳米技术和纳米药物递释系统为提高抗真菌活性、克服抗真菌药物耐药性的新型制剂的研发提供了有希望的策略。关键词
真菌病;抗真菌制剂;耐药性;纳米药物;生物材料_正文_真菌种类超过30万种，真菌感染可诱发从表皮、皮肤到深部组织乃至全身性感染，全球范围每年约万人受到不同程度和种类的真菌感染。临床常见的真菌感染多为条件致病菌感染，影响重症或免疫功能改变的患者[1,2]。最常见为白色念珠菌、烟曲霉和新隐球菌，死亡率分别为20%~40%、50%~90%和20%~70%。此外，其他念珠菌、曲霉以及接合菌、透明霉菌和暗色丝孢霉菌等引起的感染频率正在增加，且具有更强的耐药性[3,4]。1
抗真菌药物及作用机制
按照对病原菌的作用靶位，抗真菌感染药物分为4大类：影响真菌细胞膜的药物包括多烯类(两性霉素B、制菌霉素)、唑类(克霉素、氟康唑)、丙烯胺类(特比萘芬)和吗啉类(阿莫罗芬)；影响真菌细胞壁的药物包括棘白菌素类(卡泊芬净、米卡芬净)、几丁质合成抑制剂(多氧霉素、尼可霉素)；抑制DNA和RNA多聚酶的药物(氟胞嘧啶)；影响微管蛋白聚合的药物(灰黄霉素)。此外，一些中药天然产物的抗真菌作用逐步得到验证，如黄芩素、汉防己甲素和姜黄素等。1.1影响真菌细胞膜的抗真菌药物1.1.1多烯类抗真菌药多烯类化合物是大环内酯类有机分子，与真菌细胞膜上的麦角固醇结合后形成甾醇-多烯复合物，使细胞膜上形成微孔，细胞内成分不可逆丢失造成真菌死亡[5]。该类药有很强的抗真菌活性和较宽的抗菌谱，耐药率较低，代表药物为两性霉素B、制霉菌素和那他霉素[6]。两性霉素B对酵母菌和丝状菌有较强的活性，用于治疗与癌症、器官移植和其他疾病有关的侵袭性真菌感染。制霉菌素和那他霉素对隐球菌、念珠菌和曲霉菌有很强的抗真菌活性。多烯类药物易与胆固醇结合，从而导致不良反应发生，如两性霉素B长期使用引起严重的肾毒性限制其临床应用[7]。1.1.2唑类抗真菌药物唑类为麦角甾醇的生物合成抑制剂，麦角甾醇是真菌细胞膜的主要成分，可以维持细胞膜的完整性、流动性和膜结合酶的活性。唑类药物通过与细胞色素P-结合竞争性抑制羊毛固醇去甲基酶，阻碍麦角甾醇的生物合成，破坏细胞膜的渗透性继而造成真菌死亡[8]，包括咪唑类和三氮唑类。咪唑类常用药物有咪康唑和酮康唑；三氮唑类常用药物有氟康唑、伊曲康唑等。氟康唑是抗真菌药物的一个重要里程碑，是治疗局部和深部真菌感染的一线药物，但已产生广泛的耐药性。念珠菌感染是最常见的真菌感染，对免疫系统和抗真菌治疗的耐受能力较强，因此此类感染难以治愈，而白色念珠菌属对氟康唑类的耐药最为普遍[9]。目前，此类药物的衍生物相继上市，包括伊曲康唑用于治疗烟曲霉菌、孢子丝菌引起的真菌感染；泊沙康唑用于预防侵袭性曲霉菌；伏立康唑等用于治疗致死性深部真菌感染[10]。伏立康唑和泊沙康唑具有广谱抗真菌作用，可以替代两性霉素B，缺点是与作为细胞色素P底物的药物之间的相互作用，以及念珠菌之间的抗药性[11]。1.1.3烯丙胺类抗真菌药物烯丙胺类从杂环螺旋萘衍生而来，抑制麦角固醇生物合成的关键酶-角鲨烯环氧化酶，麦角固醇的合成因此受到抑制，细胞组织坏死产生抑菌作用[12]。由于角鲨烯环氧化酶对细胞色素P没有依赖作用，烯丙胺类的毒性远远小于三氮唑类，具有广谱高效低毒抗真菌作用，常见临床用药为特比萘芬、萘替芬等，特比萘芬对曲霉菌、镰胞菌及其他丝状真菌有很好的活性，广泛用于治疗皮肤真菌感染[13]。1.1.4吗啉类抗真菌药物吗啉类抗真菌药物可以抑制次麦角固醇转化成麦角甾醇所需的Δ14还原酶和Δ8→Δ7异构酶活性，从而影响胞膜麦角固醇合成，导致真菌胞膜结构和功能受损。阿莫罗芬是代表药物，具有广谱抗真菌活性，并且对角质有很好的渗透力，对皮肤癣菌、红色毛癣菌和趾(指)间毛癣菌具有治疗作用[14]。1.2影响真菌细胞壁的药物1.2.1棘白菌素类抗真菌药β-(1,3)-D-葡聚糖是真菌细胞壁的重要组分，棘白菌素通过非竞争抑制真菌β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶，抑制细胞壁的β-(1,3)-D-葡聚糖合成，破坏真菌细胞壁的结构导致真菌细胞溶解死亡[15]。临床常用药为卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。卡泊芬净对念珠菌和曲霉等有较好的抑制作用；米卡芬净对白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌有良好抑制活性；阿尼芬净第3代棘白菌素类的半合成抗真菌药，对白色念珠菌等的抗菌活性均优于伊曲康唑和氟康唑。棘白菌素类对一些对唑类药物有耐药性的真菌具有良好的抗菌活性，抗菌谱广，毒副作用小，是目前用于治疗全身性真菌感染的一线药物，并且无明显的交叉耐药性，可与其他抗真菌药物联用治疗侵袭性深部真菌感染[16,17]。1.2.2几丁质合成抑制剂几丁质是胞壁的一个次要组分，几丁质合成酶以UDP-N-乙酰葡糖胺(UDP-GlcNAc)为底物，在细胞壁空间组装合成几丁质。几丁质与几丁质合成酶都可用作抗真菌药物的有效靶标。多氧霉素和尼克霉素是代表药物，竞争性抑制几丁质合成酶的活性，影响几丁质的生物合成，抑制真菌生长[18]。1.3抑制DNA和RNA多聚酶的药物临床常用药物为5-氟胞嘧啶(5-FC)，依靠胞嘧啶渗透酶进入真菌细胞，经胞嘧啶脱氨酶转变成5-氟尿嘧啶，磷酸化后整合到真菌RNA中从而阻断蛋白质的合成。5-FC还能够转变成磷酸氟代脱氧尿苷，竞争性抑制胸腺嘧啶合成酶，抑制DNA合成和分裂从而抑制真菌生长[19]。5-氟胞嘧啶对念珠菌属、隐球菌属和部分暗色真菌等有抗菌活性，但由于易产生耐药性极少单独用药，通常作为辅助治疗，如与多烯类药物联用治疗隐球菌性脑膜炎[20]。1.4影响微管蛋白聚合的药物微管由α、β2种类型的微管蛋白二聚体组成，在所有真核细胞中形成细胞骨架。灰黄霉素是从灰黄青霉菌的发酵液中分离得到的天然产物，与微管蛋白结合干扰真菌微管组装，抑制有丝分裂从而起到抑制真菌的作用[21]。1.5天然产物中的抗真菌活性成分中药天然活性成分具有来源广、不良反应小和不易产生耐药等特点，联合现有的抗真菌药物协同发挥抗真菌作用、降低真菌的耐药性具有很好的研究价值。如从黄芩中提取的黄芩素抗真菌谱广，与氟康唑联合可以不同程度逆转白念珠菌的耐药性，明显降低氟康唑对其最小抑菌浓度值，可能通过抑制白念珠菌DNA生物合成达到抗菌作用[22,23]。此外，姜黄素、白鲜碱、土槿皮乙酸、汉防己甲素、和厚朴酚等中药有效成分，与抗真菌药物联用均可以提高抗深部真菌感染的效果[24]。1.6抗真菌药物应用中存在的问题脱靶效应是药物治疗的主要问题之一。如多烯类药物破坏细胞膜内胆固醇引起毒性反应。使用系统抗真菌药物的患者整体身体机能较差，所以药物不良反应的影响显著。与此同时，耐药性的产生是微生物感染治疗面临的严峻挑战。真菌耐药性比例达到5%～10%，侵袭性曲霉病在治疗后的死亡率达50%，如具有唑类耐药性，死亡率上升到80%。真菌的耐药机制与药物吸收降低、微生物细胞的药物外排增加、生物膜形成或细胞内的作用有关[25,26]，可以概括为：改变药物靶向分子，通过改变药物靶向蛋白的结构降低药物敏感性，从而使药物失效。或过量表达药物靶向蛋白，使药物不能完全发挥作用；降低菌体内药物浓度，通过降低细胞通透性使药物进入细胞减少。同时细胞膜外排泵蛋白表达增加，加速将药物排到胞外；改变代谢途径，如真菌可抑制5-FC代谢为毒性物质的关键酶诱导耐药；形成生物膜和调节细胞壁的适应性，生物膜具有天然屏障作用，影响药物作用于菌体，降低药物摄取[27]。这些机制不仅使药物有效浓度降低，而且还意味着药物靶点和代谢旁路的改变和亚表达。耐药性也是目前可用的所有类别抗真菌药物的交叉问题。因此，克服真菌耐药性是提高抗真菌感染治疗效果的主要策略之一[28]。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷
