侵袭性念珠菌病是发达国家住院患者中最常见的真菌病。侵袭性念珠菌病包括念珠菌血症和深部组织念珠菌病。念珠菌血症通常被认为是最常见的疾病类型，占临床试验中大多数病例的原因。念珠菌病是由于血球传播或将念珠菌种直接接种到无菌部位（例如腹膜腔）而引起的（图1）。即使在患者接受抗真菌治疗的情况下，浸润性念珠菌病患者的死亡率也高达40％。此外，全球范围内有利于非淋巴结炎念珠菌的产生也令人不安，抗真菌药物的耐药性也在不断出现。因此在过去的几年中，对念珠菌的诊断和治疗策略也发生变化。
流行病学
据保守估计，侵袭性念珠菌病每年影响全世界,多人，是造成50,多人死亡的原因。在基于人群的研究中，据报告念珠菌血症的发病率在每,人2至14例之间。念珠菌血症经常被认为是第四常见的血液感染。尽管此统计数据来源于重症监护病房（ICU），但在大规模的荟萃分析及调查中，念珠菌血症被报告为最常见的第七至第十位血液感染。尽管在卫生和疾病管理措施早改善，但在大多数地区，发病率一直在上升，也有报道称高发病率地区的发病率有所下降。念珠菌血症的发病率因年龄而异，在高龄患者观察到的发病率最高。危险因素总结在表1中。深静脉置管，近期的手术（尤其是发生吻合口漏的腹部手术）以及广谱抗生素治疗是侵袭性念珠菌病的主要危险因素。尽管念珠菌血症已被描述为浸润性念珠菌病的最常见表现，但在血液系统肿瘤，慢性弥散性念珠菌病及深层感染，骨骼肌肉，关节，眼睛或中枢神经系统感染患者中，血培养往往阴性。这些部位中的大多数感染是由较早的或未经诊断的血液感染引起的。相反，念珠菌的直接引入可能发生在无菌部位，例如导致肠外科手术后念珠菌病或念珠菌腹膜炎上升。现有的数据表明，侵袭性腹部念珠菌病可能更为普遍。
念珠菌
在过去的几十年中，物种分布发生了变化。尽管白色念珠菌以前是主要病原体，但如今该物种仅占在许多调查中检测到的分离株的一半。C.格拉布拉塔念珠菌已成为北欧，美国和加拿大的重要病原体，而parapsilosis念珠菌则在南欧，亚洲和南美更为突出。考虑到这些物种对唑类和棘霉素的敏感性不同，物种分布的变化可能会推动治疗方向改变。念珠菌的毒力差异很大。与白色念珠菌，热带念珠菌和光滑念珠菌相比，C.parapsilosis和C.krusei的毒性较低。这种变异反映在副寄生虫念珠菌病患者的低死亡率，除了严重免疫缺陷和事先接触过唑类的患者以外，克鲁氏梭菌的感染极少见。尽管毒力很低，但是副枝梭状芽胞杆菌由于其能够粘附于医疗设备并且易于在人类皮肤中定植，因此能够在某些临床环境中蓬勃发展，医院内爆发。而C.都柏林，C.葡萄牙念珠菌，和C.季也蒙菌的发生概率较低，与特定的敏感性模式或与特定宿主（例如，相关联的C.都柏林菌与HIV感染密切相关）。
念珠菌感染的免疫遗传学
即使在重症监护病房内存在相同危险因素，但大多数患者也没有感染侵袭性念珠菌病。因此，念珠菌感染易感基因的出现可能会使某些患者更容易感染。一项大规模的临床研究表明，与在临床上符合潜在疾病的对照人群相比，在Toll样受体1-干扰素-γ途径中具有单核苷酸多态性（SNP）的欧洲和北美患者中，对念珠菌病的敏感性增加。在一项全基因组关联研究中，评估了对念珠菌病的敏感性，确定了三个与疾病风险增加相关的新基因。在这些特定位点携带两个或多个等位基因的ICU患者发生念珠菌血症的风险是那些没有这些等位基因的患者的19倍。同样，尽管进行了抗真菌治疗，疾病的进展和持续性念珠菌血症与细胞因子多态性有关，细胞因子多态性导致抗炎性白介素10的循环水平升高或促炎性白介素12b细胞因子的水平降低。这些发现强调了细胞因子平衡对于获得侵袭性念珠菌病的敏感性以及一旦传播就清除感染的能力都非常重要。对与疾病风险和不良结局相关的细胞因子途径相关的特定等位基因的鉴定表明，基于某些SNP的存在与否，对于预防性抗真菌治疗或辅助免疫治疗患者的筛查有帮助。
诊断
可用于诊断侵袭性念珠菌病的检测库包括直接检测和间接检测，在这种检测中，培养来自正常无菌部位的血液或组织标本，间接检测在其中使用替代标记和聚合酶链反应（PCR）分析（表2）。没有检测方法是绝对的金标准，因此有必要执行一系列诊断测试以达到诊断准确性最佳。培养是目前唯一允许进行后续药敏试验的诊断方法。血液培养的敏感性远非理想，尸检研究中报告的敏感性为21％至71％。尽管在念珠菌存在于血液中的这段时期内，血培养物可能会做出诊断，但从血源性，深层感染患者获得的血培养物通常会产生阴性结果，因为在采集血样时已清除了念珠菌集。血液培养受到周转时间缓慢和仅在疾病晚期才显示阳性结果的限制。阳性血培养应提示立即开始治疗并寻找转移灶。假丝酵母甘露聚糖抗原和抗甘露聚糖抗体以及β-d-葡聚糖是侵袭性念珠菌病的主要替代标志物。据报道，这些标记物的检测性能会根据病例组合检测，采样频率和选择对照而有所不同。包括健康对照或病情较轻的患者在内的研究可能会高估特异性，因为存在许多潜在的因素使得β-d-葡聚糖检测结果来自污染源，即可能产生假阳性结果，而在浸润性念珠菌病高风险患者中更常见（表2）。β-d的主要诊断优势-葡聚糖是其在低度至中度患病率环境中对浸润性念珠菌病的阴性预测价值。已评估了许多用于检测侵袭性念珠菌病的内部PCR测试。但是，有限的验证和标准化阻碍了PCR测试实施。Nguyen等报道说，内部PCR检测对深层念珠菌病的敏感性为89％，这在血液培养物中未检测到。年商业PCR测试试剂已经上市，多采用SeptiFast和全自动化的多路复用T2Candida面板。T2Candida小组最近在一项临床试验中进行了测试，结果令人满意。
预防
考虑到与侵袭性念珠菌病相关的高死亡率，预防ICU中高危患者的选择是合适的。到目前为止，在ICU患者中使用抗真菌预防的临床研究几乎没有得到支持，除了在特定高危组中使用。32例在近期腹部手术并反复胃肠穿孔或吻合口漏的患者中，氟康唑预防已被证明是有效的。在其他选定的ICU患者组研究中，得到的结果一般。抗真菌预防通常显示了减少念珠菌感染率的趋势约50%，但这一策略尚未被证明能提高生存率。主要的挑战是选择个别患者或亚组，这将从预防中获益最多，以限制治疗所需的数量，并避免选择性压力的问题，从而导致耐药性的出现。最近的一项随机，安慰剂对照研究对ICU患者进行了靶向卡泊芬净预防，这些患者被确定为具有临床预测规则的浸润性念珠菌病高风险。在这项研究中，血清β-d-葡聚糖水平和培养用于定义侵袭性念珠菌病。总体而言，研究组之间的念珠菌血症发生率，全因死亡率，使用抗真菌药或住院时间没有显着差异。在这些类型的安慰剂对照研究中，基于培养物和生物标志物的终点可能不太合适，因为它们可能会偏向于接受研究药物的人群。目前，抗真菌药物的预防应仅限于已证明是有益的患者：胃肠道吻合口漏患者，接受胰腺或小肠移植的患者，接受肝移植的，有高度念珠菌病风险的特定患者，以及新生儿念珠菌病高发地区的极低出生体重的新生儿。
早期治疗回顾性观察研究表明，早期推定抗真菌治疗（基于症状或生物标志物的治疗）与浸润性念珠菌病患者的死亡率降低相关。最近的多元分析认为早期使用适当的抗真菌治疗和控制感染源是提高患者生存率的主要决定因素。因此，尽管对侵袭性念珠菌病患者进行早期的预防性治疗是有益的，但前瞻性研究尚未证实这种策略。更完善的方法包括根据临床风险因素，预测念珠菌定植，念珠菌定植的存在以及血清β-d-葡聚糖的筛查结果进行的治疗，但迄今为止，尚未证明这种方法可以降低前瞻性研究的死亡率或住院时间。预测规则的临床实用性受浸润性念珠菌病患病率低的影响。在ICU病人中，念珠菌病的检测阳性率可能性为0.5％至10％，特异性为50％至80％，非基于培养的检测和基于风险因素的经验性诊断的阳性预测值仅为1％到30％。所以最好将经验性和基于非培养的测试作为诊断的辅助工具，而非主要工具。
抗真菌治疗药物的选择三类抗真菌药物可用于治疗浸润性念珠菌病（表3），并且在随机试验中将每种新的抗真菌药物与既有标准疗法进行了比较。但是，这些研究具有非劣效性，因此尚无前瞻性研究来评估一种抗真菌药物相对于另一种药物的优越性并确定最有效的抗真菌治疗策略。早期研究表明氟康唑、伏立康唑和卡泊芬净与两性霉素B脱氧胆酸盐一样有效，并显著降低念珠菌的毒性作用。研究结果表明两性霉素B脱氧胆酸盐抗真菌药可作为侵入性念珠菌的最终选择。在随后的两个比较试验中，米卡芬金与卡泊芬金和脂质体两性霉素B一样有效。一项关键性研究比较了阿尼芬净与氟康唑的疗效。尽管该研究旨在评估阿尼芬净的非劣效性，但阿尼芬净的总体缓解率明显高于氟康唑（76％比60％，P=0.01）。在白色念珠菌感染的患者中，阿尼芬净对氟康唑的明显优势最为明显（总体应答率分别为81％和62％；P=0.02），即使白色念珠菌对氟康唑几乎都敏感。急性生理和慢性健康评估（APACHEII）中，低分（表明病情较轻）的患者也观察到氟康唑的不良预后，这表明氟康唑的不良预后与疾病的严重程度无关。事后多变量分析尚未表明每种药物的结果差异与其他混杂因素有关。然而，在一项非劣效性试验中是否可以确立棘白菌素类抗真菌药物在恶性念珠菌病方面是否比吡咯类药物优越，这一问题仍存在争议，真菌学专家对此意见分歧。最近的研究为大多数棘手性念珠菌病患者使用棘白菌素的治疗提供了合理的支持，但没有正式的证据。最值得注意的是对评估抗真菌治疗的七项随机试验的患者水平数据进行汇总分析。30天的全因死亡率作为明确的终点，最重要的发现是，与三唑或两性霉素B治疗相比，随机分配到棘白菌素组的患者具有更高的存活率和更大的临床成功率。在感染白色念珠菌或光滑念珠菌的患者中很明显。在所有APACHEII评分的患者中都观察到了棘白菌素疗法的益处，这表明与棘白菌素疗法相关的生存益处不仅限于患病的患者。除用棘白菌素抗真菌剂治疗外，静脉导管的拔除是生存率提高的独立决定因素。几项使用多变量模型的队列研究一致地确定，将棘白菌素和去除导管作为治疗策略可改善患者预后。在重症监护病房，棘白菌素对于治疗深层念珠菌病和感染白色念珠菌以外的患者的疗效提供了合理的支持。观察发现，感染副梭菌的患者的成功率与感染其他种念珠菌病的患者的成功率相同，应谨慎对待。在细胞和酶水平上，C.parapsilosis菌比其他念珠菌对棘白菌素的敏感性低，并且在接受棘白菌素的患者中，与用药时间久且失败率较高。临床试验及其治疗指南偏向于念珠菌血症患者，因为与深部念珠菌病患者相比，这种感染更容易识别，并且患者更容易纳入临床研究。此外，试验的比较也受到了阻碍，因为这些研究已经进行了很长一段时间，在此期间在诊疗方面取得了许多进展。尽管有这些警告，但无论侵袭性念珠菌病的类型、APACHEⅡ评分高低和念珠菌种类（除C.parasilosis外）如何，棘白菌素与唑类药物相比，都有更好的疗效，而且很难将这些药物作为首选治疗药物，因为有一个可接受氟康唑初级治疗的非卧床、稳定、低风险患者亚组存在。此外，还有一些临床方案可能首选三唑类药物，例如治疗脑膜炎、眼内炎和尿路念珠菌病（在这种情况下，棘白菌素的药代动力学受到限制）或治疗之前长期接触棘白菌素的患者。
治疗的延续和降阶梯很少有数据可用于支持有关总治疗持续时间或从棘白菌素到静脉或口服唑类的逐步降阶梯程序的建议。由于假定用棘白菌素进行初始治疗对预防死亡最有效，所以向唑类转化的主要要求应该是患者的临床稳定，而不是仅确定感染种类及其对唑类的易感性，但C.parapsilosis感染除外。最近的4期临床试验将棘白菌素在开始静脉注射后5天就已将逐步降低的策略并最终改为口服唑类药物，前提是已从血流中清除了感染的念珠菌物种，并且可能对吡咯类药物敏感，并且患者的病情在临床上稳定并且患者能够接受口服治疗。就疗效和生存率而言，早日降阶梯策略的结果与以前的研究报告的结果相似，在先前的研究中，至少需要10天的胃肠外棘白菌素治疗。然而，这些研究的目的不是以随机方式将早期降阶梯疗法与长期棘皮菌素疗法的效果进行比较，并且接受吡唑类药物治疗的患者病情较其他患者轻。
深静脉导管管理支持在念珠菌血症患者中拔除血管内导管的概念基于以下事实：导管感染是念珠菌血症的主要危险因素，附着在导管上的念珠菌物种生物膜的存在，以及观察到念珠菌血症可能持续存在，直到移除导管为止。但是，尚未设计任何双盲的随机研究确定拔除导管对预后和死亡率的影响。尽管经过仔细的分析无法确定在开始治疗后24或48小时内早期拔除导管的显著效果，其他研究发现，在任何时间点取下导管都可以降低死亡率和提高临床成功率。在对七项随机治疗试验的汇总患者水平分析中，将棘白菌素和导管移除治疗确定为与更好生存相关的两种治疗管理策略。一般而言应去除怀疑念珠菌血症患者所有血管内导管。
耐药性
对抗真菌治疗的耐药性是通过筛选具有内在耐药性的物种或诱导易感物种的分离物产生。前一种途径是最常见的，如在氟康唑用药的情况下联合使用棘白菌素后出现的光滑念珠菌（图2）。此外，唑类药物剂量不足与耐药性的出现有关据报道，对棘白菌素具有耐药性的念珠菌分离株的频率在增加。光滑念珠菌在耐棘球菌素的分离株中比例较多，在某些三级诊疗中心的耐药率为2％至5％，最高为8％至12％。也已经报道了白色念珠菌，热带念珠菌，克鲁斯念珠菌，开氏梭菌，卢西塔尼亚梭菌和杜比尼梭菌获得了对棘白菌素的耐药性的病例。最近的研究表明，从血液以外来源分离物中对棘白菌素的获得性耐药率可能被低估，这表明深部念珠菌病可能是棘皮菌素耐药性的潜在来源。
结论与未来展望
在过去的十年中，侵袭性念珠菌病的治疗方法发生了显著的变化。流行病学的变化和对三唑类和棘白菌素的耐药性的出现值得警惕。我们已经进入了一个新的时代，对于侵袭性念珠菌病患者来说，新药物比早期干预策略更不可能产生更好的结果，早期干预策略是基于临床预测规则、非培养基试验（如PCR分析或抗原试验）以及最终个性化的，基于免疫遗传学的风险分析。目前，最重要的需要是进行研究，以验证非培养诊断在假定的早期治疗策略中的作用。越来越多的证据表明早期和适当的抗真菌治疗是临床结局的主要决定性因素。棘白菌素似乎是大多数患者的首选药物，无论疾病的严重程度如何。这一进展标志着侵袭性念珠菌病治疗的范式转变：考虑到患者、念珠菌种类及其易感性，早期用棘白菌素治疗，早期停用三唑，通过确定性治疗侵袭性念珠菌病的最有效方法，我们可能最终开始看到念珠菌病患者死亡率下降。
---NEnglJMed;:-DOI:10./NEJMra
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